Hari kedua Pelatihan Gugus Kendali Mutu (GKM)  2010 yang dilaksanakan oleh BLKPP DISNAKERTRANS PROV. DIY memberikan ilmu yang tidak kalah manfaatnya dengan hari pertama. Hari ini kita membahas tentang Bagaimana Cara memecahkan Masalah yang dihadapi dalam Dunia Kerja secara umum, dan Masalah – masalah produksi secara khusus.

Sebut saja judulnya “ 7 Alat pemecah Masalah dan 8 langkah Pemecahan Masalah”

 

Pertama, 7 Alat Pemecah Masalah.

sebelum membahas lebih detail mengenai ketujuhnya, kita harus tahu dulu mengenai apa yang disebut  alat dalam artian ini.

Alat adalah sesuatu yang dapat menginformasikan masalah sebenarnya dan mampu mengungkapkan data tentang masalah.  Apa itu masalah??

Masalah merupakan sesuatu yang menyimpang dari standar (SOP) nya, bisa seperti Kenaikan Cost , maupun penurunan Produksi, Kualitas produk , distribusi, safety maupun moral kerja Sedangkan data merupakan sesuatu yang diketahui (telah terjadi) atau dianggap (Think Knowen). Peran Data sangat penting, karena apabila data yang kita terima salah,  nantinya pemecahan masalah juga mengalami kesalahan sehingga salah dalam mengambil kebijakan mengambil kebijakan.

Oleh karena itu kita dalam mencari data kita harus obyektif (tidak hanya mendengar dari satu orang), representatif(mewakili obyek masalah), uptodate, dan relevant(harus ada kaitannya dengan masalah). Selain itu, nantinya kita harus memilah antara data yang berjenis kualitatif dan kuantitatif, serta dari sumber data berasal apakah dari internal (sub kerja bagian kita) maupun exsternal (antar sub kerja, maupun konsumen).

Jadi, dari uraian diatas , yang disebut tujuh alat pemecahan masalah adalah alat untuk menyajikan data sehingga dengan alat tersebut (setelah data disajikan) , dapat diambil langkah – langkah kebijakan yang akan berakhir dengan pengambil keputusan yang tepat.

Tujuh Alat tersebut antara lain :

1. Chek Sheet (lembar pengumpul data)

2. Stratifikasi (pengelompokan)

3 Diagram Paretro

4. Bone Fish Diagram (Diagram tulang ikan/sebab akibat)

5. Histogram

6. Scatter diagram

7. Control Chart.

Nah…ketujuh alat inilah yang dapat digunakan untuk memecahkan masalah kita pada nantinya (jika dipraktekkan bisa juga lho sebenernya diaplikasikan dalam kehidupan sehari – hari)

Bagaimana cara penggunaannya?

Tadi sih, kaya kuliah neranginnya, tapi karena ini blog, maka akan aku buat menjadi sebuah cerita  agar pembaca paham  bagaimana cara menggunakannya dan G bosen.

OKe!!kita mulai ceritanya….

Alat pertama dan kedua menurut pemahaman yang aku tanggak merupakan alat yang harus ada sebelum masalah terjadi. Maksudnya apa??

Jadi Alat pertama dan kedua merupakan sebuah rencana/plan yang sudah ada dipikiran kita mengenai masalah yang akan terjadi selama beberapa waktu kedepan.

Misalnya

dalam waktu satu bulan kita sudah menulis sebuah rencana mengenai masalah  yang akan terjadi dengan mengelompokkan dalam berbagai bagian masalah. Pengelompokan inilah yang merupakan Alat kedua, yakni Stratifikasi.

Jadi, saya selaku Kepala Laboratorium dan GUdang harus mengelompokkan masalah yang mungkin terjadi selama satu bulan kedepan  .

Berikut masalah yang dapat terjadi selama satu bulan kedepan di Perusahaan saya :

Nah….kita mulai melakukan checklist (alat pertama) sesuai dengan kenyataan yang ada /seiring berjalannya waktu. Pada waktu tertentu kita akan mendapatkan beberapa data. Misalnya kita melakukan chek list dalam tempo 15 hari dan didapatkan data sebagai berikut :

Data secara kualitatif yang didapatkan adalah sebuah akibat yakni :

1. Stock opname bahan baku tidak sama dengan stock fisik

2. Komplain konsumen

3. Daya angkat nada kurang

4. Banyak gumpalan di detergent

Nah..pengidentifikasian dari keempat masalah tersebut merupakan bagian dari alat kedua , yakni stratifikasi.

 

Sampai disini kita telah memahami penggunaan dua alat, yakni cheksheet dan stratifikasi.

Setelah kita melakukan cheksheet dan stratifikasi maka kita harus memilih masalah mana yang harus kita selesaikan terlebih dahulu. Tentunya masalah yang harus kita selesaikan adalah masalah yang paling penting dan genting.

Dalam memilih masalah mana yang harus kita selesaikan, kita juga harus menggunakan data, melihat data secara obyektif. Dalam contoh diatas, kita masih dapat melihat secara jelas, masalah mana yang harus kita atasi terlebih dahulu (dilihat dari kegentingan dan kuantitasnya), namun dalam kenyataan, masalah dalam cheklist tidak hanya sedikit seperti contoh diatas, maka kita harus melakukan check list semua masalah tersebut menjadi sebuah data kemudian melakukan pemilihan masalah yang harus kita selesaikan terlebih dahulu (tidaklah mudah untuk memilih!!)

 

Sampai disini kita  paham bahwa permasalahan yangakan diselesaikan pertama kali dipilih berdasarkan data. namun tidak tahu bagaimana menganalisa data tersebut menjadi alat pengambil keputusan.

Bagaimana caranya memilih masalah yang harus kita selesaikan dahulu?

Kita bisa menggunakan alat ketiga yakni Analisis Pareto. Dalam Analisis Pareto, goalnya adalah mengetahui masalah terpenting dari beberapa masalah. Secara teoritis alat ini nantinya dapat digunakan untuk mengungkapkan beberapa persoalan sekaligus.

Buat tabel Paretto seperti dibawah ini sesuai dengan stratifikasi:

Lalu lakukan pengolahan data

1. Paling atas adalah jumlah tertinggi (dalam Excell bisa dilakukan dengan sort and filter tool)

2. Lalu hitung jumlah komulatif, persentasi, dan persen komulatif, sehingga data menjadi seperti ini :

3.Lalu buat chart balok antara jumlah dengan persentase serta chart sceter antara jml. komulatif dan % komulatif

sebenernya tabelnya g kaya gini, tapi karena kurang pengetahuan tentang ms.word 2010, bisa buatnya aku cuma kaya gini, hehehe….

Dari Grafil kita dapatkan bahwa komplain konsumenlah yang paling banyak . Dan paling genting untuk segera di pecahkan. Oleh karena itu, sesuai dengan data, kita dapat mengambil keputusan , untuk menyelesaikan masalah komplain konsumen terlebih dahulu.

 

Setelah kita mengetahui masalah yang akan kita selesaikan, maka kita harus mencari cara agar masalah itu terselesaikan!!!

Dari komplain konsumen kita melihat bahwa masalah yang terjadi adalah berkurangnya wangi parfum dalam detergent. Berkurangnya wangi parfum dalam detergent merupakan sebuah akibat dari beberapa sebab, maka kita harus mencari sebab – sebab yang menimbulkan akibat tersebut.

Disinilah Tool ke empat digunakan, “Bone Fish Diagram /Diagram tulang ikan”

Secara enak, disebut juga diagram sebab akibat. kenapa namanya lucu? Pasti kalian sudah mengira apa yang akan terjadi, yup..diagram nya seperti tulang ikan, dimana tiap tulang mewakili kategori yang berpengaruh terhadap suatu produk yakni Men, Methode, Material, Machine, and Environtment (bahasa jawanya pegawe, cara kerja, bahan sing di ‘go, alat , lan linkungan pas produksi). Sering disingkat 4 M + L (bukan ML lho!!!heehe). Kita harus mencari tulang – tulang yang lebih lembut yang berhubungan dengan cabang tulang tersebut. Sementara itu tulang ikan utama tersambungkan dengan kepala ikan. Kepala ikan inilah yang merupakan akibat dari sebab – sebab yang harus kita temukan. Jadi seperti ini :

Nah…kita harus menemukan duri – duri kecil yang ada di ke lima tulang ikan tersebut , temukan sebanyak mungkin duri – duri kecil namun harus sesuai dengan kenyataan yang ada.

Oh iya, intermezzo-pada kendali mutu, pengumpulan data sebab – sebab tersebut diperoleh dari seluruh pegawai (jadi semua pegawai dilibatkan), karena kita terkadang sebagai yang diatas tidak tahu betul masalah yang sebenarnya terjadi, pengumpulan data ini dalam kendali mutu sering disebut sumbangsih saran.(brainstroming). Prinsip sumbangsih saran antara lain :

1. Tidak boleh menghalangi seorang berbicara

2. Tidak mengkritik ucapan orang lain

3. lebih banyak ide lebih baik

4. Mengambil manfaat terhadap ide orang lain

5. Bertanggung jawab terjadap ide orang lain

6. Tidak ada ideologi

7. Tidak membicarakan gaji

8. Diskusi selesai setelah g ada sumbang saran.

Setelah diperoleh masalah tersebut, kita memilih mana yang paling berpengaruh terhadap wangi parfum yang berkurang. Dari analisis kami ternyata alat/ mesin yang menimbulkan panas berlebih menyebabkan penguapan parfum, serta masih digunakan methode lama padahal mesin baru (belum ada proses skale up dari Research & Develotment).

 

Dari sini, dengan keempat alat kita telah mengetahui sebab yang menimbulkan akibat di kepala ikan (baca permasalahan yang akan diselesaikan).

Tahap selanjutnya adalah mempertimbangkan langkah – langkah yang tepat. Dasar untuk mempertimbangkannya adalah Why, What, Where, When, Who, How, dan How much(money).

Bisa dilakukan dengan brainstroming maupun diskusi antar kepala bagian yang berkompeten menyelesaikan masalah. Karena kepala bag laboratorium nya saya (berarti bagian R & D dan QC ya saya yang ngatasi, hehehe), maka saya hanya akan berdiskusi dengan kepala Produksi. Dari hasil diskusi, muncul pertimbangan – pertimbangan sebagai berikut :

1. Mengganti formula, menyesuaikan dengan mesin, dengan artian mengubah formulasi. Maka bagian R & D yang bekerja. Dengan demikian bagian R & D akan research jumlah parfum yang akan ditambahkan kedalam formula, dan Q&C akan mengecek standar parfum produk yang telah dibuat /produksi dalam tiap batchingnya antara penggunaan mesin lama dan mesin baru serta membuat standarisasi baru lagi. Resiko dari ini adalah biaya tambahan bahan baku untuk research proses skale up (tidak sedikit) dan tambahan biaya produksi karena menambah kuantitas parfum dalam formula

2. Mengubah spesifikasi proses mesin agar panas yang di timbulkan tidak terlalu panas. Hal ini tidak mungkin, karena mesin tidak memungkinkan untuk mengganti spesifikasi proses.

3. Mengganti methode dengan yang lama. Di bebankan kepada staff produksi, karena kerja butuh waktu lama dan tenaga yang banyak karena selama in proses kontrol ada mesin yang tidak digunakan. Akibatnya kuantitas produksi menjadi menurun daripada menggunakan metode yang lama. MEskipun demikian biaya produksi dapat ditekan, bahkan dikurangi karena listrik penggunaannya turun.

 

Setelah melalui perhitungan data dan membandingkan :

1. Biaya yang dikeluarkan dalam proses 1, 2, dan ketiga dihasilkan biaya tertinggi pada nomer pertama, kuantitas dan kualitas tetap.

2. Membandingkan kuantitas produk jadi jika menggunkan metode mesin baru maupun metode lama (tanpa perubahan sebelum mesin baru ada) dan secara standarisasi kualitas produk sama. Hasilnya ternyata kuantitasnya tidak menurun jauh, dan karena permintaan pasar setelah melalui perhitungan masih dapat dijangkau maka diputuskan kita memakai metode lama sebelum mesin baru dibeli dengan syarat harus diprediksi pada titik mana kuantitas produk tidak terjangkau terhadap permintaan pasar, sehingga harus dipersiapkan apabila kedepannya permintaan pasar tidak bisa terjangkau oleh produksi menggunakan metode lama. Selain itu untuk meminimalkan efek bahan baku berlebih, dilakukan penara an timbangan serta pengamatan Pekerja yang menimbang sehingga Mengurangi Human error.

 

Dari sini kita telah melakukan proses melakukan pertimbangan langkah yang tepat dan menentukan langkah mana yang akan dilakukan.Selain itu masalah lain juga ikut terlesaikan yakni, stock opname mampu sama dengan stock fisik.

Setelah itu, tahap selanjutnya adalah

Do!!!!!LAKUKAN!!!

 

Apakah sampai disini saja??selesai???Trus alat ke lima, keenam, dan ketuju buat apa?

Ternyata tidak selesai sampai do…lakukan.

Setelah menemukan langkah yang tepat dan melakukannya, ternyata kita harus mengecek/mengevaluasi bagaimana kesuksesan langkah tersebut. Jika ternyata belum sukses, maka kita harus kembali ke Bone Fish diagram dan memikirkan kembali di mana masalah yang sebenernya terletak.

Langkah dengan tidak menggunakan mesin baru ternyata merupakan langkah yang tepat bagi perusahaan kami, terbukti dengan tidak adanya data komplain konsumen lagi mengenai wangi parfum detergent.

Nah…ternyata setelah sukses, tidak berakhir sampai disini, kita juga harus mencegah permasalahan itu muncul lagi dengan cara apa???

dengan tiga tool yang tersisa…Yup…Tool inilah yang akan kita gunakan sebagai standarisasi produk kita. Ketiga tool ini adalah histogram, scatter, dan Control Chart. Dapat digunakan salah satu saja, disesuaikan dengan kebutuhan kita.

seperti apa sich mereka???

Untuk Histogram hasil akhirnya adalah perolehan bentuk histogram. Bentuk histogram inilah yang digunakan dalam standarisasi. Adapun bentuknya :

1. Distribusi normal

2. Distribusi miring kekanan

3. Distribusi curam kekiri

4. Bentuk pleteu

5. bentuk 2 puncak

6, bentuk dua pucak terpisah

7. Bentuk Multi mondial

adapun apa ke tujuh bentuk tersebut aku kurang jelas, karena agak ribet dan menurutku, bagi perusahaanku belum terlalu penting.

Untuk bentuk diagram pencar atau scater, maksudnya adalah data nantinya dibagi dalam 4 quadran, seperti dibawah ini:

X dan Y adalah hal yang bisa berkorelasi maupun tidak tapi mampu membangun produk yang baik.

Untuk bentuk diagram yang terakhir inilah yang perusahaanku membutuhkannya, untuk standarisasi kualitas parfum perusahaan kami :

langkah pembuatannya akan dibahas dalam bagian lain blog, yang jelas akhirnya akan diperoleh tabel seperti berikut :

dari tabel standarisasi, kita tinggal mengukur kadar parfum masing – masing batch untuk menentukan apakah batch tersebut di riject maupun accept (diterima) dengan meletakkan kadar kita apakah masih dalam bagian tersebut atau tidak.

 

Nah…Seven Tools to Solve The Problem telah kita gunakan semua, dan kita mampu menyelesaikan masalah.

Lha terus Eight Ways to Solve The Problem mana??

 

Heheehe…secara tidak langsung kalian udah belajar, kok dengan membaca diatas, okelah, klo mau aku jelasin sedikit aja ya :

Eight Ways to Solve The Problem :

1. Menentukan persoalan (yang menyimpang dari standar)

2. Sebab kenapa menyimpang

3. Memilih sebab yang paling berpengaruh dari penyimpangan

4. mempertimbangkan langkah – langkah yang tepat

5. lakukan rencana tersebut

6. Mengecek/mengevaluasi

7. Mencegah permasalahan tdak muncul lagi

8. Mengatasi permasalahan – permasalahan lain yang belum terpecahkan.

Gitu…klo digabungkan gini

Langkah pertama , menemukan persoalan

Alatnya pareto, check sheet, stratification

Langkah kedua, mencari sebab dari persoalan

Alatnya Bone Fish Diagram

Langkah Ketiga, Menentukan Faktor dominan

Alatnya Pareto , diagram pencar, scater

Langkah keempat, merencanakan langkah – langkah yang tepat

Alatnya 5 W dan 2 H (What, where, Who, When, Why, How Much dan How)

Langkah kelima, Do!!!!

Langkah ke enam, Check

Alat Pareto (Grafik ternyata dapat digunakan untuk mengetahui perbaikan berlangsung baik belum, akan kita bahas di blog selanjutnya), Bagan pengendalian (scater, lebih banyak titik di quadran dua  dan berkurangnya di quadran lainnya merupakan indikasi perbaikan), dan histogram (yang satu ini belum tahu, hehehe)

Langkah ke tujuh, mencegah timbulnya masalah yang sama

Alat Standarisasi menggunakan 3 alat terakhir, scater, histogram, dan control chart

Langkah ke delapan, memeriksa kembali

Alatnya standarisasi, mengulang secara berkala proses standarisasi atau menambah data standarisasi.

Dari ke delapan langkah tersebut,

langkah pertama, kedua, ketiga , dan keempat merupakan PLAN

langkah kelima merupakan Do

Langkah keenam merupakan chek

dan langkah ketujuh dan kedelapan adalah action.

Jadi kita harus menerapkan

PDCA

Plan , do , Check, dan Action di dalam perusahaan

 

PDCA juga bisa diterapkan dalam kehidupan sehari – hari lho!!!!!Bolehlah kita bahas dalam blog selanjutnya dalam bab pribadi manangemen waktu ya!!!!!

 

Sekian dari saya, nitip salam kenal untuk Seluruh Bapak maupun IBu Bos, Manager, dan Asisten Direktor yang udah ngajarin anak kecil ini, (Seorang Amatir yang ingin jadi profesional). Oh iya,…sama Makasih buat Ibu (sapa ya!!lupa aku!!), Supervisor atau manager (lupa juga) Exsportir Sarung Tangan Gofl PT. Budi bla – bla…lupa, yang udah beli dua kilo detergen kami, sukses selalu bu, dan mohon bimbingannya.

edisi balas budi "tutorial macro di excell I"

---

macro pada dasarnya berbasic Visual Basic Application (VBA). Di karenakan banyak yang tidak tahu pemograman VBA, maka macro ini lah yang memberikan kemudahan bagi kita karena tidak memakai bahasa programming languae, tapi di balik, yakni kita melakukan sesuatu lalu direkam, nah setelah perekaman itu, kita bisa melakukan proses ulangan hanya tinggal dengan satu perintah , bisa tinggal run, maupun clik..(aku juga bingung mau neranginnya gimana!!!) soalnya masih new bie juga, n baru belajar...pokoknya kurang lebih seperti perekaman tape recorder

pertama cara memunculkan tab developer(tab penting yang didalamnya ada macro) pada ribbon dulu ya...
klic sudut kiri atas pd logo microsoft, klick excell option sehingga muncul jendela excell option seperti dibawah ini :

Quote:

pada tab sebelah kiri pilih costumize ribbon lalu chose comand from pilih custom tab and group.
nah sampai disini, pada tab ribbon kita akan muncul developer group seperti gambar dibawah ini:

Quote:

eist...tunggu dulu...macro belum aktif, cara aktifinnya :
1. kita kembali ke excell option...Nah pada tab sebelah kiri itu kan ada trust center, clik dan akan muncul di sebelah kanannya ada trust center sentting (coba di klick) dan akan muncul seperti ini:

Quote:

pokoknya ikutin merah - merahnya dan click OK.
Macro anda sudah aktif...
nah..dibawah entar kita akan belajar, tahap pertahap belajar macro..kita belajar bareng ya gan...ane juga baru mau mraktekin..hehehe

tutorial macro edisi II-latih sisip baris

---

tujuan kali ini adalah menyisipkan baris (row) pada sebuah shett seperti gambar dibawah ini :

Quote:

buka tab developer
klik record macro pada grup developer
beri nama macro dengan nama latih sisip baris dan tombol untuk short cut key adalah Ctrl+i pada kotak record macro. Jika sudah klik OK

Quote:

tempatkan kursor pada sel dimana baris (row) akan disispkan (kita contohkan cell B7)
klick kanan dan clik insert akan muncul seperti ini :

pilih entire row dan klick OK
Setelah terjadi penyisipan baris pada cel B7, segera clik stop macro
sekarang macro siap dijalankan bahakan kita bisa menyisipkan baris dimana saja dan berapa saja baris yang akan disisipkan dalam worksheet teresbut
nah cara menjalankan macro ada tiga yakni melalui tombol run pada kotak macro, melalui shorcut key, dan dengan memberi penugasan (asign) kepada obyek.
cara pertama
letakkan kursor di cell pada baris yang akan disisipi misal pada cell B5, lalu pada grup developer klick macro, akan muncul window macro, klik tombol Run
Cara kedua
pakai Ctrl-i
cara ketiga
dengan penugasan kepada obyek
make ini lho....

Quote:

KLIK INSERT, muncul forms controls.
pilih obyek button dengan cara mengklik objek tersebut lalu arahkan pointer ke area worksheet di mana button tersebut akan diletakkan
setelah diletakkan akan muncul window seperti ini :

Quote:

pilih macro latish sisip baris kemudian klik Ok
maka tombol tersebut bisa digunakan

Quote:

permasalahan yang ane hadapi, kok sisip tabelnya cuma bisa di atas sel yang kita buat ya...klo misalnya kita nempatkan kursor di cell yang lain, tetep insertnya cell diatas C8..

Tapi semoga edisi ini bisa nambah ilmu, meskipun belum kerasa manfaatnya...
mau aku update terus ini gan!!!jadi biar agan punya koleksi macro
btw numpang tanya, keuntungan kita punya cendol apa sich gan???

Tutorial macro iii-memproteksi isi cell

---

Untuk melindungi rumus /fungsi dari penghapusan maupun pengeditan baik sengaja maupun tidak, kita perlu adanya proteksi dari cell atau blok cell yang berisi rumus/fungsi tersebut
Nah..guna macro adalah agar kita bisa cepat membuka proteksi tersebut maupun memproteksinya...
untuk itu kita gunakan tombol penugasan yang cara ketiga nantinya (lihat tutorial macro II)

Quote:

drag area B4:F12, lalu klik kanan pilih format cells, pilih tab protection dan hilangkan tanda centang pada opsi locked, klik OK

Quote:

setelah melepas tanda locked, sekarang kita membuat macro untuk memproteksi . Klik record macro pada tab developer
akan muncul koatak macro, isi masing masing kolom macro name dengan protectcell, dst. klik OK

Quote:

lalu masuk pada tab review, kemudian pilih protect sheet akan muncul gambar seperti ini :

Quote:

centang pada opsi select locked cell dan select unlocked cell.
setelah itu klik stop recording pada tab developer.
Setelah itu clik record lagi, kasih nama unprotect...
lalu klik review tab, unprotect sheet, lalu klick OK
Nah..setelah jadi..
kita buat 2 button control dan tugasi (assign) button tersebut dengan protect cell dan unprotec cell (lihat tutorial dua tentang cara membuat kotaknya)

Quote:

selesai dech....mantap gan!!puas bisa beri manfaat buat orang lain...
:iloveindon esia
kok kalo orang banyak cendolnya, untungnya apa gan??(mulai ketagihan cendol mode on) hehehe...

Dear temen – temen, berhubung ternyata semakin banyak permintaan aku untuk menjadi tutor skripsi, hehehe…maka dari itu, mulai sekarang, tiap ada temen  yang minta tolong untuk di ajarin maka akan aku publikasikan hasilnya di blog. So…biar temen – temen tau, seperti apa toh sebenernya perkembangan dunia ke farmasian itu. Oh..iya, tulisannya, aku usahakan dengan bahasa yang mudah di mengerti oleh orang umum sehingga bisa  bermanfaat bagi orang umum.so..klo ada yang belum dong, langsung tanya aja ya…
Nah….karena tadi malam aku dimintaain tolong marthaningtyas untuk menjawab semua pertanyaan – pertanyaan yang dia tidak bisa maka aku akan menuliskannya dan menuangkan pemikiran /jawabanku disini. Oh..iya, karena basic ku adalah kimia Organik, maka aku akan menjawabnya dengan kemampuan organik, bukan kemampuan klinis maupun farmakologis seperti bu Zullies Ikawati eh prof. Zullies Ikawati, hehehe(muup bu..), lagian juga masih dapet C mat kul ini, g naek – naek.
Kali ini aku akan membahas tentang Perbandingan Efek Analgetik Antipiretik Paracetamol dan Senyawa sintesis Baru (1,3-bis-(4-hidroksi-fenil)-urea ) yang diprediksi se rupa efeknya dengan parasetamol serta  toxixitasnya.
ini struktur parasetamolnya….


Klo yang ini strukturnya 1, 3 bis-(4-Hidroksi-Fenil)- Urea

SEnyawa baru ini disintesis oleh Masitoh, 2009. Di bandingkan parasetamol, maka senyawa baru ini memiliki dua gugus fenol (benzen plus OH disebut gugus fenol), sedangkan parasetamol hanya punya satu.
Karena parasetamol merupakan obat yang memiliki kaitan dengan sakit panas, nyeri, dan inflmasi, maka sebelumnya kita akan bahas berpedaan antara antiinflamasi, antipiretik, dan analgetik.
Antiinflamasi. Inflamasi sendiri merupakan suatu peristiwa dimana mayoritas ditandai dengan pembengkakan/Radang. sebenarnya peristiwa ini merupakan respon utama sistem imun kita / kekebalan terhadap adanya suatu infeksi atau iritasi. Inflamasi di picu oleh beberapa senyawa yangn dikeluarkan oleh tubuh kita (sel) saat terjadi nyeri. Sering disebut mediator radang. Senyawa mediator radang itu antara lain histamin, bradikinin, serotonin, leukotrien, dan prostaglandin. Sehingga antiinflamasi sering juga disebut anti radang, biar G radang gitu.
analgesik itu adalah obat yang digunakan untuk mengatasi rasa nyeri. Nah, rasa nyeri ini bisa ditimbulkan oleh inflamasi tersebut.
antipiretik adalah obat yang dapat menurunkan demam (suhu tubuh yang tinggi). Pada umumnya (sekitar 90%) analgesik mempunyai efek antipiretik. Rasa panas ini di timbulkan oleh mediator radang tadi yang udah lari ke hipotalamus dan akan mempengaruhi sistem yang mengatur suhu badan kita.
Nah….parasetamol tuh, ternyata tidak berefek sebagai antiinflamasi yang menghambat terjadinya peradangan, namun menjadi obat analgesik antipiretik atau mengurangi rasa nyeri dan panas. Jadi radang nya tidak di cegah, tapi rasa sakit dan panasnya lah yang dicegah.
secara garis besar dapat diterangkan dengan bagan di bawah ini,

ketika kita mengalami luka, maka bagian yang sel luka kan ada yang namanya phospholipid, nah senyawa  pada luka ini akan di ubah oleh Phospholipase C muapun A2 (sebuah enzim) menjadi asam arachidonat (AA). asam arachidonat inilah yang akan di ubah menjadi prostaglandin H2 (PGG H2) oleh enzim COX2 (Ciklooksigenase 2). Nah, senyawa ini akan menjadikan radang/inflamasi bagian yang luka. Eits, tunggu dulu, parasetamol g bekerja di sini lho, so…inilah alasan kenapa parasetamol tidak memiliki efek antiinflamasi, karena tidak menghambat COX2 untuk mengubah AA menjadi PGG H2, sehingga radang tetap terjadi.
Trus  temen – temen  pasti ada pertanyaan, Lha kenapa parasetamol bisa mengurangi rasa nyeri dan panas???

Nah, jawabannya ada di cerita selanjutnya, ternyata, setelah PGG H2 itu membuat radang/inflamasi, maka dia akan di ubah oleh PGE synthase (enzim) menjadi Prostaglandin E2 yang secara lanjut akan menjadi Prostaglandin F2. SEnyawa ini akan menjadi mediator yang akan mengirimkan sinyal dari jaringan syaraf ke hipotalamus (bagian otak yang mengatur suhu tubuh dan rasa nyeri) sehingga mengakibatkan kenaikan suhu dan nyeri.
Parasetamol bekerja dengan cara menghambat PGE synthase ini sehingga PGE2 tidak terbentuk. akibat dari PGE2 tidak terbentuk tentunya akan membuat suhu turun dari normal dan menghilangkan nyeri. Disinilah parasetamol bekerja

Jadi jika ada di internet kalian searching tentang parasetamol kok ada pernyataan seperti di bawah ini, karena alasan diataslah JAWABANNYA.

Tidak seperti obat pereda nyeri lainnya (aspirin dan ibuprofen),  parasetamol tidak digolongkan ke dalam obat anti inflamasi non steroid (NSAID) karena memiliki khasiat anti inflamasi yang relatif kecil. Hal ini dikarenakan jika aspirin dan ibuprofen menghambat pembentukan mediator radang (prostaglandin) dari asam arachidonat melalui penghambatan enzim COX2 (siklooksigenase2) sehingga radang dapat berkurang, Sedangkan parasetamol bekerja pada sistem sentral

Toksisitas parasetamol akan muncul apabila terjadi kelebihan dosis, sekitar 7-10 g/hari maupun digunakan dalam jangka waktu yang panjang dengan dosis normal (7- 10 hari) (Mutschler, 1991). Nah, pasti dari temen – temen ada pertanyaan, kenapa kok bisa toksik?pada penggunaan jangka panjang dengan dosis normal juga bikin toksik?
Nah…untuk menjawab pertanyaan ini, kita harus tahu proses metabolisme parasetamol yang dilakukan di hepar/hati ya…
sebelumnya, buat orang yang masih awam, aku akan memberikan sedikit penjelasan.
Jadi gini, semua makanan yang kita makan maupun obat yang kita minum itu setelah melalui saluran pencernaan(disana zat – zat yang dibutuhkan oleh tubuh maupun zat – zat yang molekulnya sesuai untuk diserap pasti akan diserap usus dan  masuk ke darah. Allah itu maha besar, ternyata telah menciptakan protektifitas berganda, dimana setelah penyerapan usus  itu (usus juga salah satu protektifitas, karena banyak racun – racun yang dapat merusak tubuh tidak  masuk ke aliran darah meskipun masih ada racun/zat – zat lain yang bisa saja masuk ke darah) zat – zat yang sudah berada dalam darah akan di seleksi lagi melalui hepar. Karena obat di kenal sebagai benda asing dalam darah, maka oleh hepar akan di metabolisme sering disebut first past metabolisme. Metabolisme ini intinya untuk mengeliminasi zat – zat yang berbahaya agar tidak berbahaya bagi tubuh dan cepat dikeluarkan tubuh.
Proses metabolisme itu di bagi dua, dimana
proses pertama akan mengubah zat – zat menjadi lebih polar (kelarutannya lebih besar dalam darah/air daripada dalam lemak). Jika zat – zat itu sudah punya kepolaran yang cukup dan mampu melewati membran ginjal untuk di keluarkan bersama urin, maka akan langsung dikeluarkan. Tapi jika zat – zat ini tidak memiliki kepolaran yang cukup, maka zat – zat yang telah di ubah menjadi zat yang lebih polar melalui proses pertama akan di ubah menjadi zat – zat yang lebih polar lagi dalam proses kedua. pada proses pertama, enzim yang berperan adalah Cytocrom P450 (Cyt P.450)
Proses kedua mengubah zat – zat yang sudah polar tadi menjadi sangat polar sehingga nantinya menjadi sangat mudah menembus membran ginjal (nefron) dan tereliminasi bersama urin. Pada proses kedua, enzim yang berperan mengubah zat – zat menjadi sangat polar salah satunya adalah GSH (enzim glutatione)

INilah alasan apabila ada zat – zat yang tidak bisa termetabolisme akan menimbulkan masalah tersendiri, seperti penyakit, toksik(keracunan), maupun penyakit tua (zat – zat menumpuk di tubuh, dan akan menimbulkan penyakit di hari tua).

Ada pertanyaan lagi pasti, trus klo obat tiba – tiba saja di hepar sudah termetabolisme, kapan dia berefeknya????
heehhe, pertanyaanku dulu tuh!! Jadi gini, saat tiba – tiba mak “bedunduk” darah membawa zat – zat seperti obat ke hati untuk mengalami first past metabolisme maka tidak semua obat maupun zat – zat termetabolisme. Tergantung jumlah enzim yang ada di hepar. analoginya seperti ini, jika zat – zat /obat yang di bawa aliran darah jumlahnya 10 dan enzim pemetabolisme juga jumlahnya 10, maka obat akan termetabolisme seluruhnya. Namun jika obat jumlahnya 20, maka obat yang termetabolisme hanya 10, sedangkan sisanya akan mengikuti aliran darah dan obat inilah yang berefek.
Pasti memicu pertanyaan lagi, trus klo obatnya kebanyakan dan setelah menuju target aksi obatnya, masih ada obat sisa, kemana obat itu?? Nah..obat itu akan dibawa oleh aliran darah dan kembali ke hepar untuk di metabolisme. Karena pasti enzim yang 10 tadi udah selesai memetabolisme dan siap bekerja lagi untuk memetabolisme yang lain, atau jika enzim itu udah rusak, maka pasti akan ada enzim baru yang disintesis lagi oleh tubuh (sintesis/pembuatan enzim ini butuh waktu)
Balik lagi ke parasetamol ya!!

Toksisitas parasetamol akan muncul apabila terjadi kelebihan dosis, sekitar 7-10 g/hari maupun digunakan dalam jangka waktu yang panjang dengan dosis normal (7- 10 hari) (Mutschler, 1991). Nah, pasti dari temen – temen ada pertanyaan, kenapa kok bisa toksik?pada penggunaan jangka panjang dengan dosis normal juga bikin toksik?

Jadi parasetamol(acetaminophen nama lain parasetamol) akan di ubah oleh enzim pemetabolisme pertama (Cyt. P450) menjadi N-Acetyl –p-Benzoquinonimine (NAPQI).(lihat gambar dibawah).

Nah, ternyata, NAPQI ini justru lebih toksik daripada parasetamol sendiri.
pasti kalian nyelethuk, KENAPA???
Jadi gini neh….
lihat gambar  di bawah ini ya…


Gini penjelasannya, NAPQI ini bisa beresonansi (perpindahan ikatan rangkap yang biasanya dipicu oleh atom yang elektronegatif)  menghasilkan empat kemungkinan bentuk senyawa antara (intermediet) seperti pada bagian atas. Nah, jika dilihat keempat – empatnya memiliki muatan positif pada karbon yang ada pada cincin aromatik(benzen). Muatan positif ini dalam bahasa kimia organik sering disebut elektrofil (istilah untuk senyawa yang miskin elektron/kekurangan elektron). Elektrofil ini bersifat mudah sekali diserang oleh Nukleofil (istilah untuk senyawa yang memiliki elektron berlebih/kaya elektron), sering di simbolkan dalam Nu:
Jadi NAPQI saat beresonansi menghasilkan satu dari keempat senyawa tersebut sehingga akan diserang oleh Nukleofil – nukleofil yang ada di dalam hepar. Namun dari keempat bentuk yang mungkin pada NAPQI hanya ada dua yang lebih mudah diserang, yakni bentuk ke tiga dan keempat. Kenapa?
karena bentuk pertama dan kedua, elektrofil (atom yang kekurangan elektron) ada di dekat gugus Imida(—NCOCH3). Emang kenapa???
struktur ini dalam istilah organik memiliki kebulkian (gendut/meruah) sehingga menjadikan Nukleofil – nukleofil tubuh susah nyerang bentuk pertama dan kedua. Struktur ini dalam organik sering disebut Rintangan sterik. Sementara pada struktur ketiga dan keempat karena yang didekatnya hanya ada Oksigen. maka rintangan steriknya tidak berpengaruh.
Kejadian ini bisa dianalogikan jika pada ruangan sempit, ada dua orang yang satu kurus dan yang satu gendut, maka orang ketiga akan duduk di dekat orang yang kurus karena memiliki tempat yang lebih leluasa/longgar.

Nah…setelah jelas kondisi atas sekarang kita masuk ke KENAPA  NAPQI Ini bisa toksik!!!

Nukleofil yang ada di dalam hepar dan berperan di dalam metabolisme adalah enzim GSH (enzim pemetabolisme pada tahap II/proses II). 
EMang, gugus mana yang bersifat nukleofil pada enzim GSH??
Kita lihat struktur enzym GSH dulu aja yuk…
Jadi, enzim GSH itu merupakan tripeptida, yang tersusun dari asam amino cystein, asam glutamate, dan Glicyn. Ketiga asam amino masing – masing terikat oleh ikatan peptida. Pada bagian asam amino cystein itu, terdapat gugus Tiol (SH-yang aku lingkaran merah diatas). Nah, gugus ini lah yang bersifat nukleofil. Kenapa??
karena atom S itu memiliki elektron terluar (valensi electrone) sejumlah enam dan elektron tersebut bebas (tiga pasang elektron bebas). Karena kaya dengan elektron maka gugus S memiliki kecenderungan untuk membagikan elektronnya kepada gugus yang kekurangan elektron seperti gugus Carbon pada benzena milik NAPQI pada saat beresonansi. Akibatnya akan terjadi reaksi seperti berikut:




Elektron tidak berpasangan milik S (Nukleofil) akan menyerang C yang bermuatan positif milik NAPQI(sebagai elektrofil). sehingga menhasilkan senyawa intermediet seperti dibawah ini:

Senyawa yang atas adalah bentuk senyawa intermediet (senyawa antara). Pada senyawa intermediet ini gugus SH menjadi kekurangan elektron karena satu pasang elektron bebasnya telah digunakan untuk berikatan dengan NAPQI. Dengan demikian, gugus ini memiliki kecenderungan untuk menstabilkan dirinya. Salah satunya adalah dengan memutuskan ikatan antara S dengan H, dan menggunakan elektron hasil pemutusan tersebut untuk menstabilkan diri (sehingga mempunyai tiga pasang elektron bebas lagi), dan menjadi senyawa yang di bawahnya. Proton (H) yang dilepas tadi akan bermuatan positif (kekurangan elektron), karena pada struktur yang diatas NAPQI masih memiliki atom O yang kaya elektron, maka elektron yang dimiliki O akan disumbangkan ke proton tersebut sehingga membentuk ikatan OH. Dengan demikian terbentuk senyawa NAPQI yang telah berikatan dengan enzim Glutatione (NAPQI-SG) dengan sifat ikatan irreversibel (sulit untuk lepas kembali).

Bentuk sederhana dari NAPQI-SG adalah seperti gambar diatas diamana senyawa ini siap untuk di eliminasi.
eh, pertanyaan di atas belum terjawab ya??ne aku ulang pertanyaaan nya:

Nah…setelah jelas kondisi atas sekarang kita masuk ke KENAPA  NAPQI Ini bisa toksik!!!

Nah…NAPQI bisa toksis karena apabila konsentrasi NAPQI dalam darah melebihi konsentrasi enzim dalam darah (darah yang ada di hepar), maka sisa NAPQI tersebut akan diserang oleh nukleofil – nukleofil lain yang ada didalam hepar tetapi tidak berperan dalam proses metabolisme. Dan ternyata nukleofil – nukleofil itu adalah adanya gugus – SH (thiol) yang ada di sel – sel  hepar. Gugus –SH ini akan bersifat sebagai nukleofil dan menyerang sisa NAPQI (yang bersifat elektrofil) sehingga menghasilkan ikatan yang irreversible (tidak bisa diputus lagi), akibatnya akan merusak fungsi sel – sel hepar tersebut. Dengan demikian hepar tidak bisa menjalankan fungsinya sebagai organ pemetabolisme sehingga terjadi hepatotoksik.

Eh, pertanyaan yang klo pemakaian jangka lama (kronis) juga menyebabkan hepatotoksik belum kejawab lho???
Nah…ini jawabnya mudah aja, kan enzim GSH setiap berikatan dengan NAPQI akan terikut termetabolisme dan tidak kembali (irreversible bound). Maka tubuh harus menyediakan enzim penggantinya dengan cara memproduksi kembali. Karena waktu produksi enzym tersebut lebih lama daripada konsentrasi NAPQI yang harus di metabolisme, sehingga tubuh bisa saja pada waktu tertentu kekurangan GSH, akibatnya NAPQI akan menyerang beberapa gugus SH di sel hepar. jika ini di diamkan terus menerus, maka, makin lama hepar akan kehilangan fungsinya, dan terjadi hepatotoksik.

Senyawa (1,3-bis-(4-hidroksi-fenil)-urea ) ini disintesis untuk mengurangi toksisitas dari parasetamol sehingga diharapkan dapat memiliki efek analgesik dan antipiretik yang sama, namun toksisitasnya berkurang. 

Kenapa toksisitasnya berkurang???
secara teori komputasi menggunakan software hypercam, didapatkan bahwa muatan pada carbon benzena yang diserang oleh nukleofil kurang reaktif daripada carbon milik parasetamol.


Struktur senyawa baru dengan muatannya sebesar – 0, 183 dan -0, 131
Struktur senyawa parasetamol dengan muatannya sebesar –0, 185 dan –0, 125
Namun, pertanyaan buat martha neh, yang justru terlintas saat ini di blog ku dan tidak bisa aku jawab:
bukannya yang menimbulkan toksisitas itu produk metabolisme nya ya? kenapa yang di hypercham (dikomputasi) senyawa sintesisnya bukan muatan senyawa hasil metabolismenya.??
Tapi , apapun itu jawabnya, yang jelas kita sudah tahu bagaimana mekanisme parasetamol menimbulkan toksik. Tapi, lantas jangan takut menggunakan parasetamol, karena dosis yang menyebabkan toksik itu sangat besar, padahal kita minum biasanya hanya 500 mg , dan sehari 1, 5 g. Intinya baca aturan pakainya, bila sakit berlanjut hubungi farmasis..hahaha, eh dokter ding!!!!


update…
ada pertanyaaan….
gimana jelasin muatan + NAPQI di sebabkan oleh inti benzen yang bermuatan (+) yang disebabkan oleh : delokalisasi elektron karbonil dan elektronegatifitas atom O lebih besar dari pada atom C??
Udah lihat gambar ini ::
yang dimaksud delokalisasi elektron karbonil adalah resonansi, jadi maksud delokalisasi itu perpindahan elektron yang berikatan phi untuk menstabilkan atom dimana atom tersebut kekurangan elektron akibat atom elektron di tarik ke atom yang lebih elektronegatif. COntohnya adalah pada struktur NAPQI, pada carbonil amida  ( I )  atom O lebih elektronegatif dari pada atom C sehingga O suatu saat akan menarik elektron yang telah digunakan (delokalisasi) sebagai ikatan phi antara atom C dan O. (simbolnya adalah anak panah yang ujung panahnya mengarah ke O). Setelah itu, maka atom C kekurangan elektron yang disimbolkan dengan adanya muatan positif diatas atom C (gambar II).  Kemudian karena itu, maka atom C akan menarik elektron disekitarnya (delokalisasi) untuk memperoleh kestabilan tersebut. Bisa jadi menggunakan ikatan phi sekitarnya (jika ada) maupun lone pair elektron (elektron bebas) pada atom di sebelahnya. Pada struktur NAPQI digunakan elektron bebas milik atom nitrogen(gambar III), (simbol penarikan elektron menggunakan panah dua). Lalu setelah itu, berarti atom N lah yang kekurangan elektron sehingga menarik elektron phi (delokalisasi ) yang ada pada ikatan N dan C (ikatan rangkap). selanjutnya C benzen lah yang kekurangan elektron dan akan terjadi proses delokalisasi elektron phi untuk menstabilkannya.
akibatnya atom C pada stuktur meta terhadap gugus NCOCH3 bermuatan positif, ini lah jawaban pertama mengenai benzen yang bermuatan positif.
jawaban kedua adalah pada elektronegatiftas atom O yang lebih elektronegatif daripada atom C sehingga elektron antara ikatan O dan C bisa ditarik ke arah O secara induksi.

Efek induksi ini menambah elektrofilisitas pada atom C pada struktur meta terhadap gugus NCOCH3 yang telah bermuatan positif akibat delokalisasi elektron gugus carbonil amida. Namun efek induksi ini kurang kuat, karena jarak antara atom O dengan atom C pada sturktur meta terhadap gugus NCOCH3  dua ikatan.  meskipun demikian efek ini tetap bisa diperhitungkan.
Namun demikian, pada atom O ini, efek resonansi lebih kuat daripada efek induksi sehingga menghasilkan muatan positif seperti gambar dibawah ini (gambar yang teratas) .



KLARIFIKASI SINTESIS