Dear kawan..kali ini kita akan membicarakan gimana cara pembersihan di Industri agar nantinya produk tidak terjadi cross contamination.

Sebelum kita memulai validasi pembersihan atau cleaning validasi, alangkah lebih baik kita tahu terlebih dahulu, apa itu bersih?apa itu clean?? atau bahasa englishnya

“ how clean is clean??”

.

.

.

.

.

.

…………………………….bisa jawab???

jadi bersih itu ada tiga aspek, secara visual, kimia, dan mikrobiologi. Untuk aspek yang terakhir untuk produk – produk steril harus nihil.  Untuk Industri non steril boleh ada mikroba dengan batas yang ditentukan karena produk – produknya non steril.

 

Jadi cleaning validasi dilakukan agar semua tindakan pembersihan dapat menghasilkan kriteria dimana segala kontaminan berada dibawah kriteria yang diterima.

 

Cara menentukan bersih secara kimia gimana?

Permasalahan di pabrik adalah alat yang digunakan itu biasanya satu macam alat digunakan untuk berbagai macam produk, bahkan ada sampai 265 zat aktif di buat dalam satu alat. Nah, apabila kita tidak bersih maka dapat saja terjadi crosscontamination. lalu apakah kita akan memvalidasi kebersihan satu persatu dari 265 zat aktif tersebut ?? Kenapa bahan aktif bukan eksipien yang divalidasi?karena eksipien tidak menimbulkan masalah yang kritikal

 

Ternyata tidak.

Hal ini terjawab di CPOB 2006 Bab 12 Kualifikasi dan Validasi Sub bab Cleaning validasi 12.38 “Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang serupa dapat dipertimbangkan untuk memilih suatu rentang yang mewakili produk dan proses yang serupa. Satu studi validasi dapat dilakukan menggunakan pendekatan kondisi terburuk (worst case) dengan memerhatikan isu kritis”.

dengan adanya aturan ini maka dilakukan pendekatan dari ke 265 produk tersebut di breakdown dulu dalam berbagai kriteria :

1. Zat Aktifnya—>bahan aktif yang sama

2. Toksisitas

3. Kelarutan terhadap air

4. Frekuensi manufacture

 

Kenapa kelarutan terhadap air masuk ke perhitungan???

Menurut CPOB 2006 pada Bab 5 Sanitasi dan Higiene  sub bab pembersihan dan sanitasi peralatan (5.25) halaman 34 mengatakan bahwa “metode pemberishan dengan cara vakum atau cara basah lebih dianjurkan. Udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan hati – hati dan sedapat mungkin dihindari karena menambah resiko pencemaran produk”.

Jadi untuk itulah kelarutan terhadap air dimasukkan disamping alasan penggunaan larutan organik sangat dihindari karena mudah menguap dan belum resiko mudah terbakar.

 

Lalu setelah di break down, kita mulai menggunakan skor pada masing – masing bagian dari no 2 sampai 4 untuk  zat aktif yang berbeda.

 

Kriteria	parasetamol	siprofloksasin	ctm
Toksisitas	2	9	3
kesukaran larut	7	7	4
Frekuansi manufacture	10	2	3
jumlah	19	18	10

dengan demikian zat aktif dari 265 produk memiliki skor masing masing yang kemudian skor tertinggi akan digunakan. Misal produk Parasetamol dominan, maka parasetamollah yang akan digunakan sebagai indikator.

 

Misal Rangkaian alat produksi terdiri dari mixing, wetting, sluging, granulating, mixing, dan filling.

maka kita lihat, produk Parasetamol  pada alat mana saja nilai dari residu dapat terdeteksi dan dibawah ambang patas. Misal ternyata pada sluging dan mixing ke dua, alat tidak mampu mendeteksi kuantitatif parasetamol dikarenakan kadarnya sangat kecil sehingga tidak dapat terdeteksi menggunakan metode analisis yang digunakan, maka dari itu kita harus mencari indikator lain yang skornya lebih rendah /dibawah dari pada kriteria skor parasetamol. Intinya setiap alat harus tervalidasi, terhitung jumlah indikator agar cemaran kimianya terdeteksi dalam metode analisis yang digunakan.

 

klo skor zat aktif ada yang sama tingginya. Misal ada 5 produk yang dijalankan pada mesin memiliki skor tertinggi, maka bagian mana yang akan kita pilih sebagai indikator??

maka jawabannya adalah zat aktif yang dipilih sebagai indikator adalah zat aktif yang memiliki cara pendeteksian paling mudah. Mudah dalam artian cepat, peka, dan prosedur mudah.

 

oh iya, intermezzo, berdasarkan CPOB pada Bab Kualifikasi dan Validasi sub bab Cleaning validasi halaman 120 no 12.36 mengatakan bahwa “hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima”

 

berdasarkan kenyataan tersebut, maka alat yang digunakan sangatlah peka karena yang diukur adalah residu seperti AAS, GC, maupun HPLC dan alat – alat lainnya.

 

Dari sini dapat mengambil kesimpulan bahwa semua alat produksi minimal harus mempunyai 1 indikator yang digunakan untuk Cleaning. Ada Industri yang menggunakan minimal dua indikator dengan alasan karena lebih aman dan tangguh.

Lalu, sampai batas mana kriteria penerimaan/limit alat deteksi yang digunakan sehingga cemaran bisa dikatakan terkontrol bersih. Hal ini dapat dijawab dengan dua literature :

1. 10 ppm –>pada batas kurang dari 10 mg produk A diperbolehkan di 1 kg produk B.

2. 0,1 % dr TDD (teraupetik dari dosis).

kedua batas penerimaan tersebut disebut MACO (Maksimum Allowble curry over)

 

lalu dari parameter tersebut, batas mana yang diambil??Batas yang diambil adalah nilai yang paling kecil. Hal ini dikarenakan kita mendeteksi analite yang berupa residu.

 

Berkaitan dengan validasi kebersihan , kita juga harus patut menanyakan metode pengambilan sampling, bagaimanakah??

 

Cara pengambilan sampling ada 3, yakni :

1. Swab

2. Rinse

3. placebo

Untuk metode placebo tidak dianjurkan dikarenakan kurang reprodusible. Sedangkan untuk swab dan rinse lebih dianjurkan.

Untuk metode swab dengan cara menswab langsung menggunakan alat yang langsung kontak dengan tempat mesin yang akan divalidasi. alatnya seperti pengorek telinga tapi lebih agak besar. Alatnya ada dua jenis :

yang alat bundar digunakan pada mesin produksi yang bentuknya ada lingkarannya seperti pipa sedangkan alat yang nomer dua digunakan untuk mesin produksi yang datar. Meskipun demikian, diperlukan studi khusus dan tersendiri untuk memilih alat swabnya dan apakah menggunakannya saat mesin telah kering maupun masih basah.

Cara menutulkan ke permukaan mesin produksi pun tiddak ada regulasinya, akan tetapi diharapkan putus – putus, karena menurut studi itu yang terbaik.

 

Untuk metode Rinse biasanya digunakan lebih ke peralatan yang besar. Meskipun demikian diwajibkan pula untuk mengkontrolnya menggunakan metode swab. Hal tersebut dikarenakan untuk produk –produk yang sukar larut air, apabila tidak digunakan metode swab maka tidak akan terdeteksi.

Ada dua jenis metode Rinse yakni :

1. Last Rinsing

2. Elution metode

Last rinsing menggunakan air terakhir yang ditampung volumenya dan di uji, sedangkan elution metode menggunakan pelarut alkohol yang ditampung (jarang dilakukan).

 

Menggunakan Swab adalah :

1.yang sukar larut bisa terdeteksi

2. di alat mixing cairan tidak ada maximum volume, sehingga ada lokasi yang menumpuk residu bahan aktif.

lalu bagaimana kah membersihkannya dan mendeteksinya?menggunakan swab.

 

intermezo :

aturan tempat pengambilan sample pada cleaning validation adalah pada tempat yagn sulit dibersihkan.

CIP –>cleaning in place, sistem sistem pembersihan sendiri

SIP –>sterile in place. minim kontak dengan orang

 

Nah…setelah tahu cara pembersihan, kita sekarang belajar mengenai validasi metode analisis residu yang akan kita gunakan untuk membersihkan residu tersebut.

 

Validasi metode analisis

VMA dibagi menjadi dua bagian, yakni :

1. Spesifik (Direct Methode), contohnya adalah metode analisis yang menggunakan AAS, HPLC, GCMS

2. non spesifik (indirect methode) contohnya adalah metode analisis yang hanya dengan mengecek pH-meter, conduktivity,

 

Karena yang kita ukur adalah residu maka kita harus sangat memperhatikan LOD (limit of detection). Dengan demikian kita harus memilih alat yang sesuai. Jadi, untuk metode analisis pada validasi kebersihan lebih dipilih direct methode. Jika tidak bisa, baru kita pilih metode non spesifik.

 

Pada cleaning validasi, setelah semuanya lengkap, baik metode analisis, indikator, peralatan, kriteria penerimaan baru kita membuat protokol validasi. selanjutnya adalah tahap eksekusi dimana nanti bentuk dokumentnya dalam bentuk laporan pelaksanaan validasi kebersihan.

 

intermezzo…

dalam validasi dikenal TACT. Yakni Time, Action, Concentration, dan Temperature . Harus jelas waktunya berapa menit, pelaksanaannya disikat, atau direndam, atau di vakum, konsentrasi pembersih seberapa, dan suhu menggunakan air dingin atau air panas.