Dear temen – temen, berhubung ternyata semakin banyak permintaan aku untuk menjadi tutor skripsi, hehehe…maka dari itu, mulai sekarang, tiap ada temen  yang minta tolong untuk di ajarin maka akan aku publikasikan hasilnya di blog. So…biar temen – temen tau, seperti apa toh sebenernya perkembangan dunia ke farmasian itu. Oh..iya, tulisannya, aku usahakan dengan bahasa yang mudah di mengerti oleh orang umum sehingga bisa  bermanfaat bagi orang umum.so..klo ada yang belum dong, langsung tanya aja ya…
Nah….karena tadi malam aku dimintaain tolong marthaningtyas untuk menjawab semua pertanyaan – pertanyaan yang dia tidak bisa maka aku akan menuliskannya dan menuangkan pemikiran /jawabanku disini. Oh..iya, karena basic ku adalah kimia Organik, maka aku akan menjawabnya dengan kemampuan organik, bukan kemampuan klinis maupun farmakologis seperti bu Zullies Ikawati eh prof. Zullies Ikawati, hehehe(muup bu..), lagian juga masih dapet C mat kul ini, g naek – naek.
Kali ini aku akan membahas tentang Perbandingan Efek Analgetik Antipiretik Paracetamol dan Senyawa sintesis Baru (1,3-bis-(4-hidroksi-fenil)-urea ) yang diprediksi se rupa efeknya dengan parasetamol serta  toxixitasnya.
ini struktur parasetamolnya….


Klo yang ini strukturnya 1, 3 bis-(4-Hidroksi-Fenil)- Urea

SEnyawa baru ini disintesis oleh Masitoh, 2009. Di bandingkan parasetamol, maka senyawa baru ini memiliki dua gugus fenol (benzen plus OH disebut gugus fenol), sedangkan parasetamol hanya punya satu.
Karena parasetamol merupakan obat yang memiliki kaitan dengan sakit panas, nyeri, dan inflmasi, maka sebelumnya kita akan bahas berpedaan antara antiinflamasi, antipiretik, dan analgetik.
Antiinflamasi. Inflamasi sendiri merupakan suatu peristiwa dimana mayoritas ditandai dengan pembengkakan/Radang. sebenarnya peristiwa ini merupakan respon utama sistem imun kita / kekebalan terhadap adanya suatu infeksi atau iritasi. Inflamasi di picu oleh beberapa senyawa yangn dikeluarkan oleh tubuh kita (sel) saat terjadi nyeri. Sering disebut mediator radang. Senyawa mediator radang itu antara lain histamin, bradikinin, serotonin, leukotrien, dan prostaglandin. Sehingga antiinflamasi sering juga disebut anti radang, biar G radang gitu.
analgesik itu adalah obat yang digunakan untuk mengatasi rasa nyeri. Nah, rasa nyeri ini bisa ditimbulkan oleh inflamasi tersebut.
antipiretik adalah obat yang dapat menurunkan demam (suhu tubuh yang tinggi). Pada umumnya (sekitar 90%) analgesik mempunyai efek antipiretik. Rasa panas ini di timbulkan oleh mediator radang tadi yang udah lari ke hipotalamus dan akan mempengaruhi sistem yang mengatur suhu badan kita.
Nah….parasetamol tuh, ternyata tidak berefek sebagai antiinflamasi yang menghambat terjadinya peradangan, namun menjadi obat analgesik antipiretik atau mengurangi rasa nyeri dan panas. Jadi radang nya tidak di cegah, tapi rasa sakit dan panasnya lah yang dicegah.
secara garis besar dapat diterangkan dengan bagan di bawah ini,

ketika kita mengalami luka, maka bagian yang sel luka kan ada yang namanya phospholipid, nah senyawa  pada luka ini akan di ubah oleh Phospholipase C muapun A2 (sebuah enzim) menjadi asam arachidonat (AA). asam arachidonat inilah yang akan di ubah menjadi prostaglandin H2 (PGG H2) oleh enzim COX2 (Ciklooksigenase 2). Nah, senyawa ini akan menjadikan radang/inflamasi bagian yang luka. Eits, tunggu dulu, parasetamol g bekerja di sini lho, so…inilah alasan kenapa parasetamol tidak memiliki efek antiinflamasi, karena tidak menghambat COX2 untuk mengubah AA menjadi PGG H2, sehingga radang tetap terjadi.
Trus  temen – temen  pasti ada pertanyaan, Lha kenapa parasetamol bisa mengurangi rasa nyeri dan panas???

Nah, jawabannya ada di cerita selanjutnya, ternyata, setelah PGG H2 itu membuat radang/inflamasi, maka dia akan di ubah oleh PGE synthase (enzim) menjadi Prostaglandin E2 yang secara lanjut akan menjadi Prostaglandin F2. SEnyawa ini akan menjadi mediator yang akan mengirimkan sinyal dari jaringan syaraf ke hipotalamus (bagian otak yang mengatur suhu tubuh dan rasa nyeri) sehingga mengakibatkan kenaikan suhu dan nyeri.
Parasetamol bekerja dengan cara menghambat PGE synthase ini sehingga PGE2 tidak terbentuk. akibat dari PGE2 tidak terbentuk tentunya akan membuat suhu turun dari normal dan menghilangkan nyeri. Disinilah parasetamol bekerja

Jadi jika ada di internet kalian searching tentang parasetamol kok ada pernyataan seperti di bawah ini, karena alasan diataslah JAWABANNYA.

Tidak seperti obat pereda nyeri lainnya (aspirin dan ibuprofen),  parasetamol tidak digolongkan ke dalam obat anti inflamasi non steroid (NSAID) karena memiliki khasiat anti inflamasi yang relatif kecil. Hal ini dikarenakan jika aspirin dan ibuprofen menghambat pembentukan mediator radang (prostaglandin) dari asam arachidonat melalui penghambatan enzim COX2 (siklooksigenase2) sehingga radang dapat berkurang, Sedangkan parasetamol bekerja pada sistem sentral

Toksisitas parasetamol akan muncul apabila terjadi kelebihan dosis, sekitar 7-10 g/hari maupun digunakan dalam jangka waktu yang panjang dengan dosis normal (7- 10 hari) (Mutschler, 1991). Nah, pasti dari temen – temen ada pertanyaan, kenapa kok bisa toksik?pada penggunaan jangka panjang dengan dosis normal juga bikin toksik?
Nah…untuk menjawab pertanyaan ini, kita harus tahu proses metabolisme parasetamol yang dilakukan di hepar/hati ya…
sebelumnya, buat orang yang masih awam, aku akan memberikan sedikit penjelasan.
Jadi gini, semua makanan yang kita makan maupun obat yang kita minum itu setelah melalui saluran pencernaan(disana zat – zat yang dibutuhkan oleh tubuh maupun zat – zat yang molekulnya sesuai untuk diserap pasti akan diserap usus dan  masuk ke darah. Allah itu maha besar, ternyata telah menciptakan protektifitas berganda, dimana setelah penyerapan usus  itu (usus juga salah satu protektifitas, karena banyak racun – racun yang dapat merusak tubuh tidak  masuk ke aliran darah meskipun masih ada racun/zat – zat lain yang bisa saja masuk ke darah) zat – zat yang sudah berada dalam darah akan di seleksi lagi melalui hepar. Karena obat di kenal sebagai benda asing dalam darah, maka oleh hepar akan di metabolisme sering disebut first past metabolisme. Metabolisme ini intinya untuk mengeliminasi zat – zat yang berbahaya agar tidak berbahaya bagi tubuh dan cepat dikeluarkan tubuh.
Proses metabolisme itu di bagi dua, dimana
proses pertama akan mengubah zat – zat menjadi lebih polar (kelarutannya lebih besar dalam darah/air daripada dalam lemak). Jika zat – zat itu sudah punya kepolaran yang cukup dan mampu melewati membran ginjal untuk di keluarkan bersama urin, maka akan langsung dikeluarkan. Tapi jika zat – zat ini tidak memiliki kepolaran yang cukup, maka zat – zat yang telah di ubah menjadi zat yang lebih polar melalui proses pertama akan di ubah menjadi zat – zat yang lebih polar lagi dalam proses kedua. pada proses pertama, enzim yang berperan adalah Cytocrom P450 (Cyt P.450)
Proses kedua mengubah zat – zat yang sudah polar tadi menjadi sangat polar sehingga nantinya menjadi sangat mudah menembus membran ginjal (nefron) dan tereliminasi bersama urin. Pada proses kedua, enzim yang berperan mengubah zat – zat menjadi sangat polar salah satunya adalah GSH (enzim glutatione)

INilah alasan apabila ada zat – zat yang tidak bisa termetabolisme akan menimbulkan masalah tersendiri, seperti penyakit, toksik(keracunan), maupun penyakit tua (zat – zat menumpuk di tubuh, dan akan menimbulkan penyakit di hari tua).

Ada pertanyaan lagi pasti, trus klo obat tiba – tiba saja di hepar sudah termetabolisme, kapan dia berefeknya????
heehhe, pertanyaanku dulu tuh!! Jadi gini, saat tiba – tiba mak “bedunduk” darah membawa zat – zat seperti obat ke hati untuk mengalami first past metabolisme maka tidak semua obat maupun zat – zat termetabolisme. Tergantung jumlah enzim yang ada di hepar. analoginya seperti ini, jika zat – zat /obat yang di bawa aliran darah jumlahnya 10 dan enzim pemetabolisme juga jumlahnya 10, maka obat akan termetabolisme seluruhnya. Namun jika obat jumlahnya 20, maka obat yang termetabolisme hanya 10, sedangkan sisanya akan mengikuti aliran darah dan obat inilah yang berefek.
Pasti memicu pertanyaan lagi, trus klo obatnya kebanyakan dan setelah menuju target aksi obatnya, masih ada obat sisa, kemana obat itu?? Nah..obat itu akan dibawa oleh aliran darah dan kembali ke hepar untuk di metabolisme. Karena pasti enzim yang 10 tadi udah selesai memetabolisme dan siap bekerja lagi untuk memetabolisme yang lain, atau jika enzim itu udah rusak, maka pasti akan ada enzim baru yang disintesis lagi oleh tubuh (sintesis/pembuatan enzim ini butuh waktu)
Balik lagi ke parasetamol ya!!

Toksisitas parasetamol akan muncul apabila terjadi kelebihan dosis, sekitar 7-10 g/hari maupun digunakan dalam jangka waktu yang panjang dengan dosis normal (7- 10 hari) (Mutschler, 1991). Nah, pasti dari temen – temen ada pertanyaan, kenapa kok bisa toksik?pada penggunaan jangka panjang dengan dosis normal juga bikin toksik?

Jadi parasetamol(acetaminophen nama lain parasetamol) akan di ubah oleh enzim pemetabolisme pertama (Cyt. P450) menjadi N-Acetyl –p-Benzoquinonimine (NAPQI).(lihat gambar dibawah).

Nah, ternyata, NAPQI ini justru lebih toksik daripada parasetamol sendiri.
pasti kalian nyelethuk, KENAPA???
Jadi gini neh….
lihat gambar  di bawah ini ya…


Gini penjelasannya, NAPQI ini bisa beresonansi (perpindahan ikatan rangkap yang biasanya dipicu oleh atom yang elektronegatif)  menghasilkan empat kemungkinan bentuk senyawa antara (intermediet) seperti pada bagian atas. Nah, jika dilihat keempat – empatnya memiliki muatan positif pada karbon yang ada pada cincin aromatik(benzen). Muatan positif ini dalam bahasa kimia organik sering disebut elektrofil (istilah untuk senyawa yang miskin elektron/kekurangan elektron). Elektrofil ini bersifat mudah sekali diserang oleh Nukleofil (istilah untuk senyawa yang memiliki elektron berlebih/kaya elektron), sering di simbolkan dalam Nu:
Jadi NAPQI saat beresonansi menghasilkan satu dari keempat senyawa tersebut sehingga akan diserang oleh Nukleofil – nukleofil yang ada di dalam hepar. Namun dari keempat bentuk yang mungkin pada NAPQI hanya ada dua yang lebih mudah diserang, yakni bentuk ke tiga dan keempat. Kenapa?
karena bentuk pertama dan kedua, elektrofil (atom yang kekurangan elektron) ada di dekat gugus Imida(—NCOCH3). Emang kenapa???
struktur ini dalam istilah organik memiliki kebulkian (gendut/meruah) sehingga menjadikan Nukleofil – nukleofil tubuh susah nyerang bentuk pertama dan kedua. Struktur ini dalam organik sering disebut Rintangan sterik. Sementara pada struktur ketiga dan keempat karena yang didekatnya hanya ada Oksigen. maka rintangan steriknya tidak berpengaruh.
Kejadian ini bisa dianalogikan jika pada ruangan sempit, ada dua orang yang satu kurus dan yang satu gendut, maka orang ketiga akan duduk di dekat orang yang kurus karena memiliki tempat yang lebih leluasa/longgar.

Nah…setelah jelas kondisi atas sekarang kita masuk ke KENAPA  NAPQI Ini bisa toksik!!!

Nukleofil yang ada di dalam hepar dan berperan di dalam metabolisme adalah enzim GSH (enzim pemetabolisme pada tahap II/proses II). 
EMang, gugus mana yang bersifat nukleofil pada enzim GSH??
Kita lihat struktur enzym GSH dulu aja yuk…
Jadi, enzim GSH itu merupakan tripeptida, yang tersusun dari asam amino cystein, asam glutamate, dan Glicyn. Ketiga asam amino masing – masing terikat oleh ikatan peptida. Pada bagian asam amino cystein itu, terdapat gugus Tiol (SH-yang aku lingkaran merah diatas). Nah, gugus ini lah yang bersifat nukleofil. Kenapa??
karena atom S itu memiliki elektron terluar (valensi electrone) sejumlah enam dan elektron tersebut bebas (tiga pasang elektron bebas). Karena kaya dengan elektron maka gugus S memiliki kecenderungan untuk membagikan elektronnya kepada gugus yang kekurangan elektron seperti gugus Carbon pada benzena milik NAPQI pada saat beresonansi. Akibatnya akan terjadi reaksi seperti berikut:




Elektron tidak berpasangan milik S (Nukleofil) akan menyerang C yang bermuatan positif milik NAPQI(sebagai elektrofil). sehingga menhasilkan senyawa intermediet seperti dibawah ini:

Senyawa yang atas adalah bentuk senyawa intermediet (senyawa antara). Pada senyawa intermediet ini gugus SH menjadi kekurangan elektron karena satu pasang elektron bebasnya telah digunakan untuk berikatan dengan NAPQI. Dengan demikian, gugus ini memiliki kecenderungan untuk menstabilkan dirinya. Salah satunya adalah dengan memutuskan ikatan antara S dengan H, dan menggunakan elektron hasil pemutusan tersebut untuk menstabilkan diri (sehingga mempunyai tiga pasang elektron bebas lagi), dan menjadi senyawa yang di bawahnya. Proton (H) yang dilepas tadi akan bermuatan positif (kekurangan elektron), karena pada struktur yang diatas NAPQI masih memiliki atom O yang kaya elektron, maka elektron yang dimiliki O akan disumbangkan ke proton tersebut sehingga membentuk ikatan OH. Dengan demikian terbentuk senyawa NAPQI yang telah berikatan dengan enzim Glutatione (NAPQI-SG) dengan sifat ikatan irreversibel (sulit untuk lepas kembali).

Bentuk sederhana dari NAPQI-SG adalah seperti gambar diatas diamana senyawa ini siap untuk di eliminasi.
eh, pertanyaan di atas belum terjawab ya??ne aku ulang pertanyaaan nya:

Nah…setelah jelas kondisi atas sekarang kita masuk ke KENAPA  NAPQI Ini bisa toksik!!!

Nah…NAPQI bisa toksis karena apabila konsentrasi NAPQI dalam darah melebihi konsentrasi enzim dalam darah (darah yang ada di hepar), maka sisa NAPQI tersebut akan diserang oleh nukleofil – nukleofil lain yang ada didalam hepar tetapi tidak berperan dalam proses metabolisme. Dan ternyata nukleofil – nukleofil itu adalah adanya gugus – SH (thiol) yang ada di sel – sel  hepar. Gugus –SH ini akan bersifat sebagai nukleofil dan menyerang sisa NAPQI (yang bersifat elektrofil) sehingga menghasilkan ikatan yang irreversible (tidak bisa diputus lagi), akibatnya akan merusak fungsi sel – sel hepar tersebut. Dengan demikian hepar tidak bisa menjalankan fungsinya sebagai organ pemetabolisme sehingga terjadi hepatotoksik.

Eh, pertanyaan yang klo pemakaian jangka lama (kronis) juga menyebabkan hepatotoksik belum kejawab lho???
Nah…ini jawabnya mudah aja, kan enzim GSH setiap berikatan dengan NAPQI akan terikut termetabolisme dan tidak kembali (irreversible bound). Maka tubuh harus menyediakan enzim penggantinya dengan cara memproduksi kembali. Karena waktu produksi enzym tersebut lebih lama daripada konsentrasi NAPQI yang harus di metabolisme, sehingga tubuh bisa saja pada waktu tertentu kekurangan GSH, akibatnya NAPQI akan menyerang beberapa gugus SH di sel hepar. jika ini di diamkan terus menerus, maka, makin lama hepar akan kehilangan fungsinya, dan terjadi hepatotoksik.

Senyawa (1,3-bis-(4-hidroksi-fenil)-urea ) ini disintesis untuk mengurangi toksisitas dari parasetamol sehingga diharapkan dapat memiliki efek analgesik dan antipiretik yang sama, namun toksisitasnya berkurang. 

Kenapa toksisitasnya berkurang???
secara teori komputasi menggunakan software hypercam, didapatkan bahwa muatan pada carbon benzena yang diserang oleh nukleofil kurang reaktif daripada carbon milik parasetamol.


Struktur senyawa baru dengan muatannya sebesar – 0, 183 dan -0, 131
Struktur senyawa parasetamol dengan muatannya sebesar –0, 185 dan –0, 125
Namun, pertanyaan buat martha neh, yang justru terlintas saat ini di blog ku dan tidak bisa aku jawab:
bukannya yang menimbulkan toksisitas itu produk metabolisme nya ya? kenapa yang di hypercham (dikomputasi) senyawa sintesisnya bukan muatan senyawa hasil metabolismenya.??
Tapi , apapun itu jawabnya, yang jelas kita sudah tahu bagaimana mekanisme parasetamol menimbulkan toksik. Tapi, lantas jangan takut menggunakan parasetamol, karena dosis yang menyebabkan toksik itu sangat besar, padahal kita minum biasanya hanya 500 mg , dan sehari 1, 5 g. Intinya baca aturan pakainya, bila sakit berlanjut hubungi farmasis..hahaha, eh dokter ding!!!!


update…
ada pertanyaaan….
gimana jelasin muatan + NAPQI di sebabkan oleh inti benzen yang bermuatan (+) yang disebabkan oleh : delokalisasi elektron karbonil dan elektronegatifitas atom O lebih besar dari pada atom C??
Udah lihat gambar ini ::
yang dimaksud delokalisasi elektron karbonil adalah resonansi, jadi maksud delokalisasi itu perpindahan elektron yang berikatan phi untuk menstabilkan atom dimana atom tersebut kekurangan elektron akibat atom elektron di tarik ke atom yang lebih elektronegatif. COntohnya adalah pada struktur NAPQI, pada carbonil amida  ( I )  atom O lebih elektronegatif dari pada atom C sehingga O suatu saat akan menarik elektron yang telah digunakan (delokalisasi) sebagai ikatan phi antara atom C dan O. (simbolnya adalah anak panah yang ujung panahnya mengarah ke O). Setelah itu, maka atom C kekurangan elektron yang disimbolkan dengan adanya muatan positif diatas atom C (gambar II).  Kemudian karena itu, maka atom C akan menarik elektron disekitarnya (delokalisasi) untuk memperoleh kestabilan tersebut. Bisa jadi menggunakan ikatan phi sekitarnya (jika ada) maupun lone pair elektron (elektron bebas) pada atom di sebelahnya. Pada struktur NAPQI digunakan elektron bebas milik atom nitrogen(gambar III), (simbol penarikan elektron menggunakan panah dua). Lalu setelah itu, berarti atom N lah yang kekurangan elektron sehingga menarik elektron phi (delokalisasi ) yang ada pada ikatan N dan C (ikatan rangkap). selanjutnya C benzen lah yang kekurangan elektron dan akan terjadi proses delokalisasi elektron phi untuk menstabilkannya.
akibatnya atom C pada stuktur meta terhadap gugus NCOCH3 bermuatan positif, ini lah jawaban pertama mengenai benzen yang bermuatan positif.
jawaban kedua adalah pada elektronegatiftas atom O yang lebih elektronegatif daripada atom C sehingga elektron antara ikatan O dan C bisa ditarik ke arah O secara induksi.

Efek induksi ini menambah elektrofilisitas pada atom C pada struktur meta terhadap gugus NCOCH3 yang telah bermuatan positif akibat delokalisasi elektron gugus carbonil amida. Namun efek induksi ini kurang kuat, karena jarak antara atom O dengan atom C pada sturktur meta terhadap gugus NCOCH3  dua ikatan.  meskipun demikian efek ini tetap bisa diperhitungkan.
Namun demikian, pada atom O ini, efek resonansi lebih kuat daripada efek induksi sehingga menghasilkan muatan positif seperti gambar dibawah ini (gambar yang teratas) .



KLARIFIKASI SINTESIS