BAB 7

PENGAWASAN MUTU

UMUM

7.1

s/d

7.3 Cukup Jelas.

7.4 Manajer Pengawasan Mutu bertanggung jawab terhadap pelaksanaan validasi metoda analisis.

7.5 Dalam hal tertentu misalnya dalam pembuatan obat secara aseptis, personil produksi dapat melakukan pengambilan sampel, asalkan sudah diberikan pelatihan seperti yang tercantum pada butir 7.22

CARA BERLABORATORIUM PENGAWASAN MUTU YANG BAIK

7.6. Bangunan dan Fasilitas

a) Ukuran laboratorium dan tata ruang

Ukuran laboratorium ditentukan oleh jenis dan volume kegiatan, jumlah peralatan dan personil laboratorium. Sebagai pedoman, luas laboratorium dalam meter persegi sama dengan jumlah personil dikalikan 10 – 20.

Tata ruang laboratorium harus diatur sesuai dengan jenis kegiatan dan untuk mencegah kontaminasi. Ketentuan hendaklah dibuat untuk melakukan pengujian fisiko-kimia, biologi, mikrobiologi dan pengujian produk radioisotop di tempat khusus. Di samping itu tempat-tempat khusus berikut ini hendaklah tersedia dalam suatu laboratorium:

1. Ruang untuk instrumen

2. Tempat untuk menyimpan sampel yang akan diuji

3. Sampel hendaklah ditata dengan baik untuk menghindari campur baur untuk sampel yang belum diuji dengan sampel yang telah diuji.

4. Tempat penimbangan bahan uji

5. Untuk timbangan analitik hendaklah diletakkan diatas meja tahan getar dan ditempatkan di area dengan aliran udara serendah mungkin

6. Tempat penyimpanan pelarut dan pereaksi

7. Ruang penyimpanan sampel pertinggal (lokasi dapat di luar laboratorium)

Jarak antara meja kerja sekurang-kurangnya 1,2m.

Lihat Contoh Desain Tata Letak Ruang Laboratorium Pengawasan Mutu, Lampiran 3.36.

b) Limbah dan residu hendaklah ditampung dalam wadah yang tertutup rapat dan diberi tanda jelas yang menyatakan jenis dan penggolongan risiko limbah tersebut. Pemusnahan limbah dan residu hendaklah dilaksanakan tanpa menimbulkan pencemaran lingkungan.

Bahan beracun hendaklah disimpan dalam lemari yang terkunci. Bahan mudah terbakar disimpan dalam lemari khusus tahan api yang dibumikan.

c) Area laboratorium hendaklah terpisah secara fisik dari area produksi agar bebas dari sumber cemaran maupun getaran yang dapat berpengaruh terhadap hasil pengujian. Dianjurkan agar disediakan koridor yang lebarnya tidak kurang dari 2m untuk memisahkan area laboratorium dari area produksi, apabila keduanya berada di gedung yang sama.

Dalam suatu fasilitas pembuatan produk biologi, laboratorium hendaklah dalam bangunan khusus yang terpisah dari area produksi.

Laboratorium pengawasan-selama-proses akan lebih memudahkan apabila letaknya di area pemrosesan atau pengemasan dimana dilakukan pengujian fisik seperti penimbangan dan uji pemantauan lainnya secara periodik. Dalam hal itu tingkat kebersihan laboratorium pengawasan-selama-proses harus memenuhi persyaratan standar lingkungan area produksi yang bersangkutan.

d) Laboratorium fisiko-kimia, mikrobiologi, dan radioisotop hendaklah memiliki ruang tersendiri karena perbedaan jenis pengujian, peralatan dan bahan-bahan penguji yang terdapat di setiap laboratorium. Sistem tata udara di laboratorium hendaklah terpisah dengan sistem tata udara ruang produksi. Di dalam laboratorium mikrobiologi perlu disediakan meja kerja dengan aliran udara laminar di dalam suatu ruang bersih (Kelas D atau lebih tinggi). Untuk uji sterilitas, hendaklah disediakan ruang tersendiri dengan pengaliran udara melalui saringan HEPA dengan efisiensi 99,995 % (EN 779 dan EN 1822: H13 – H14). Lihat Butir 3.36.

Mengingat bahwa hewan merupakan sumber cemaran dan perlakuan khusus diperlukan untuk hewan percobaan, maka laboratorium biologi dan ruang hewan uji hendaklah terletak dalam ruang yang terpisah dengan sistim pengendali udara sendiri dan dilengkapi dengan ruang antara yang berfungsi sebagai ruang penyangga udara. Tempat pemeliharaan hewan hendaklah berada dalam bangunan terpisah.

e) Faktor eksternal lain yang perlu dipertimbangkan untuk ruang instrumen misalnya menghindari sinar matahari langsung pada instrumen untuk melindungi bagian yang sensitif dari instrumen serta menghindari terjadinya pembacaan yang salah.

f) Bahan konstruksi dan perabot yang dipakai di ruang laboratorium hendaklah tahan terhadap asam, alkali, dan zat kimia lain.

Ruang laboratorium hendaklah dilengkapi dengan unit penanganan udara khusus untuk mengkondisikan suhu 20 – 28ºC. Untuk instrumen yang sensitif misal KCKT, inframerah, suhu dan kelembaban relatif di ruang tersebut hendaklah dijaga pada 20 – 28ºC dan kelembaban 60 – 90%.

Jika diperlukan, sistem ventilasi hendaklah mampu menarik uap, gas, asap, debu, bau dan panas dengan segera. Dalam hal ini, hendaklah disediakan lemari asam yang dilengkapi sistem penghisap udara untuk menghindari penetrasi asap toksis ke area laboratorium. Kecepatan penghisap udara minimum 15 meter kubik udara per jam per meter kubik volume lemari asam dan kecepatan aliran udara pada permukaan pipa penghisap (face velocity) 0,4 – 0,6 meter per detik. Kecepatan aliran udara hendaklah dipantau dan dicatat secara periodik.

g) Dalam pemasangan instalasi pipa listrik, air, gas, udara vakum dan udara tekan hendaklah diperhatikan kemudahan untuk pemeliharaan dan perbaikan, misalnya dengan cara memasang dalam panel yang mudah dibuka atau menempelkannya pada bagian luar dinding. Instalasi pipa hendaklah diberi kode atau warna yang berbeda, misalnya hijau muda untuk pipa aqua demineralisata dan abu-abu untuk pipa nitrogen serta tanda panah pada pipa untuk menunjukkan arah aliran di dalamnya, sehingga kekeliruan dalam pemakaian atau perbaikan saluran dapat dihindarkan. Lihat Contoh Penandaan Pipa, Lampiran 4.15.

7.7. Personil

a) Oleh karena pengawasan mutu meliputi semua fungsi analisa yang dilakukan di laboratorium, penanganannya diserahkan kepada personil laboratorium yang memiliki keahlian khusus antara lain di bidang farmasi, kimia atau biologi/mikrobiologi serta memiliki pengalaman dan pelatihan yang cukup di bidang tugasnya, untuk menjamin kebenaran dan ketepatan hasil uji yang diperoleh.

Catatan kualifikasi masing-masing personil laboratorium hendaklah dibuat dan mencakup :

· Pendidikan dan pelatihan termasuk pelatihan internal;

· Tempat serta lamanya pendidikan dan pelatihan;

· Gelar, ijasah serta sertifikat yang dimiliki; dan

· Kualifikasi khusus seperti keahlian dalam instrumentasi, analisis mikrobiologi, pemeliharaan hewan, dan lain-lain.

Tugas dan tanggung jawab hendaklah diberitahukan kepada setiap personil dan tertuang sebagai uraian tugas tertulis.

b) Cukup jelas. Lihat Contoh:

· Protap Penggunaan Alat Pelindung Diri (APD), Lampiran 7.7b dan

· Pakaian Pelindung Sesuai dengan Ruang Kelas Kebersihan, Lampiran 5.1.

7.8. Peralatan

a) Cukup Jelas.

b) Cukup Jelas. Lihat Contoh:

· Protap Pengoperasian pH Meter, Lampiran 7.8b.1

· Protap Pengoperasian Alat Uji Kekerasan Tablet, Lampiran 7.8b.2.

c) Instrumen dan alat ukur gelas laboratorium hendaklah dikalibrasi kecuali apabila alat gelas tersebut memenuhi standar grade A dan disertai dengan sertifikat. Alat ukur gelas grade lain hendaklah dikalibrasi terhadap alat ukur gelas standar grade A.

Lihat Contoh:

· Program Kalibrasi Instrumen Laboratorium, Lampiran 7.8c.1;

· Protap Kalibrasi Polarimeter, Lampiran 7.8c.2;

d) Lihat Contoh Label Status Peralatan, Lampiran 7.8d

e) Lihat Contoh

· Pancuran Air Keselamatan (safety shower), Lampiran 7.8f.1

· Pembasuh Mata, Lampiran 7.8f.2

· Protap Penggunaan dan Pemeliharaan Alat Pembasuh Mata,

Lampiran 7.8f.3

7.9. Cukup Jelas

7.10. Pereaksi dan Media Perbenihan

a) Cukup Jelas

b) Cukup Jelas, Lihat Contoh

· Catatan Pembuatan Larutan Pereaksi dan Media Perbenihan,

Lampiran 7.10b.1

· Label Wadah Larutan Titer, Lampiran 7.10b.2

· Label Wadah Larutan Pereaksi dan Media Perbenihan, Lampiran 7.10b.3

c) Cukup Jelas

7.11 Baku Pembanding terdiri dari baku pembanding primer, sekunder dan baku pembanding kerja.

Baku Pembanding kerja adalah baku pembanding minimal yang harus digunakan dalam pengujian bahan aktif maupun obat jadi. Baku pembanding kerja dapat dibuat dari bahan aktif yang telah dibakukan terhadap baku pembanding primer atau sekunder.

Pembakuan Baku Pembanding Kerja dilakukan terhadap Baku Pembanding primer atau Sekunder, minimal dilakukan 6 kali pengulangan dengan RSD < 2%.

Lihat contoh:

· Protap Pembuatan Baku Pembanding Sekunder, Lampiran 7.11.1

· Label Baku Pembanding, Lampiran 7.11.2

7.12 Hendaklah tanggal penerimaan dan pertama kali wadah dibuka dicantumkan pada tiap wadah bahan yang digunakan untuk kegiatan pengujian (misalnya pereaksi dan baku pembanding).

7.13 Cukup Jelas

7.14 Cukup Jelas.

PENGAWASAN BAHAN AWAL, PRODUK ANTARA, PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JADI

7.15 Cukup Jelas

DOKUMENTASI

7.17

s/d

7.20 Cukup Jelas

SAMPLING

7.21

Lihat Contoh Protap Pengambilan Sampel Bahan Awal, Lampiran 7.23.

7.22 Cukup Jelas.

Bahan Awal

7.23 Pengambilan sampel bahan awal hendaklah dilakukan menurut pola di bawah ini:

· Pola n: hanya jika bahan yang akan diambil sampelnya diperkirakan homogen dan diperoleh dari pemasok yang disetujui. Sampel dapat diambil dari bagian manapun dari wadah (umumnya dari lapisan atas)

di mana n = √ N + 1

n = jumlah wadah yang dibuka

N = jumlah wadah yang diterima

· Pola p: jika bahan homogen, diterima dari pemasok yang disetujui dan tujuan utama adalah untuk pengujian identitas.

di mana p = 0.4 √ N

N = jumlah wadah yang diterima/diambil sampel

p = jumlah sampel yang diambil berdasarkan pembulatan ke atas

· Pola r: jika bahan

- diperkirakan tidak homogen dan/atau

- diterima dari pemasok yang belum dikualifikasi.

Pola r dapat digunakan untuk produk herbal yang digunakan sebagai bahan awal.

di mana r = 1.5 √N:

N = jumlah wadah yang diterima/diambil sampel

r = jumlah sampel yang diambil berdasarkan pembulatan ke atas

Sampel untuk pemeriksaan identitas bahan aktif hendaklah diambil dari tiap wadah, untuk eksipien dapat diambil dari sejumlah tertentu wadah apabila sudah dilakukan pengkajian terhadap pemasok sesuai dengan butir 7.14.

7.24 Cukup Jelas

Bahan Pengemas

7.25 Pengambilan sampel bahan pengemas hendaklah dilakukan menurut Pola Pengambilan Sampel Bahan Pengemas, Lampiran 7.25

Kegiatan Pengambilan Sampel

7.26 Untuk menghindari terjadinya pencemaran dan pencemaran silang terhadap bahan yang diambil sampelnya maka:

· Pengambilan sampel bahan baku hendaklah minimal dilakukan di dalam ruang pengambilan sampel yang setara dengan kelas kebersihan jenis produk yang diproduksi dan dilengkapi dengan dust extractor.

· Ruang pengambilan sampel hendaklah dilengkapi dengan laminar air flow (LAF).

7.27 Cukup Jelas

7.28 Cukup jelas.

7.29 Cukup Jelas. Lihat Contoh Penandaan Wadah Sampel, Lampiran 7.29.

7.30 Pembilasan akhir alat pengambil sampel hendaklah menggunakan air murni. Alat yang sudah dibersihkan harus mempunyai batas waktu penyimpanan dan harus dibersihkan kembali jika batas waktu tersebut terlampaui. Hendaklah dilakukan validasi terhadap batas waktu penyimpanan sesuai dengan validasi batas waktu penyimpanan alat produksi, Lihat Butir 12.37.

7.31 Untuk bahan yang sulit dibersihkan, berbahaya dan berpotensi tinggi sebaiknya disediakan alat pengambil sampel tersendiri.

7.32 Cukup Jelas.

PERSYARATAN PENGUJIAN

7.33 Parameter pengujian tertentu untuk bahan awal yang telah disetujui pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat, minimal pada 10 bets berbeda yang diterima berurutan dari pemasok (pabrik pembuat) yang sama dan memenuhi minimal 2 kriteria berikut ini:

· dapat dipastikan dan diketahui pabrik pembuatnya (bukan distributor atau broker) atau adanya jaminan dari distributor atau broker yang menyatakan bahwa bahan baku tersebut berasal dari pabrik pembuat yang sama;

· pabrik pembuat sudah diaudit secara rutin oleh industri pengguna atau organisasi professional dalam bidang mutu dan memenuhi syarat CPOB;

· pabrik pembuat sudah pernah diaudit oleh industri farmasi lain yang dapat dijadikan rujukan; dan

· mempunyai certificate of suitability yang diterbitkan oleh badan otoritas dari negara terkait dari pabrik pembuat atau memeroleh persetujuan dari OPO.

Minimal 1 kali setahun hendaklah dilakukan uji lengkap.

Bila terjadi kegagalan pemenuhan spesifikasi hendaklah dilakukan pengujian lengkap tiap bets bahan hingga diperoleh keyakinan terhadap pemasok melalui pengkajian tren hasil parameter uji.

Parameter pengujian yang tidak boleh dikurangi adalah:

· Pemerian;

· Identifikasi sesuai dengan monografinya;

· Penetapan kadar/potensi untuk bahan aktif atau zat tertentu tetapi metode pengujiannya dapat diganti antara lain:

- pada proses metode pengujian ukuran partikel, kadar bahan aktif, homogenitas, kadar air antara lain menggunakan Near-Infrared Spectrophotometry (NIR) dan Raman spectroscopy;

- uji logam berat, vitamin dan mineral dengan Atomic Absorption Spectroscopy (AAS).

7.34 Cukup Jelas

7.35 Pengujian produk antara atau produk ruahan dan persetujuan untuk pemeriksaan setelah produksi kritis atau produk tersimpan lama dapat dilakukan secara pararel dengan proses pengemasan asalkan proses tersebut sudah di validasi termasuk lama penyimpanan produk ruahan.

7.36 Parameter pengujian tertentu untuk produk jadi yang telah disetujui pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat, minimal pada 10 bets yang diproduksi berurutan dan memenuhi kriteria berikut ini:

· Proses pembuatan sudah divalidasi

· Uji stabilitas memenuhi syarat

· Tersedia data validasi retrospektif atau peninjauan produk tahunan

Parameter pengujian yang tidak boleh dikurangi adalah :

· Pemerian

· Identifikasi sesuai dengan monografinya

· Uji disolusi

· Kadar bahan aktif

· Degradasi

· Uji sterilitas (untuk produk steril)

Sebagai contoh, untuk sediaan tablet parameter pemeriksaan selama proses yang dapat dikurangi antara lain keseragaman bobot, kekerasan, kerenyahan dan waktu hancur. Contoh lain adalah:

· pada proses metode pengujian ukuran partikel, homogenitas, kadar air antara lain menggunakan near-infrared spectrometry (NIR) dan Raman spectroscopy;

· uji logam berat, vitamin dan mineral dengan Atomic Absorption Spectroscopy (AAS).

Minimal 1 kali setahun harus tetap dilakukan uji lengkap.

Bila terjadi kegagalan pemenuhan spesifikasi hendaklah dilakukan pengujian lengkap tiap bets produk jadi hingga diperoleh keyakinan terhadap proses produksi melalui pengkajian tren hasil parameter uji.

Pengurangan parameter pengujian harus dilaporkan dan mendapat persetujuan Otoritas Pengawasan Obat (OPO) sebelum dilaksanakan.

Untuk mendapatkan persetujuan OPO, dokumen yang harus disampaikan antara lain:

· Data dan kajian hasil pengujian produk 10 bets berurutan

· Laporan validasi proses

· Laporan uji stabilitas

· Pengkajian risiko terhadap pengurangan parameter pengujian

· Laporan Pengkajian Produk Tahunan

Pengendalian Lingkungan

7.37. a) Jumlah sampel, spesifikasi dan metode pengujian untuk pemeriksaan mutu air hendaklah mengikuti persyaratan Farmakope yang berlaku atau persyaratan yang dijadikan acuan oleh industri farmasi yang bersangkutan.

b) Lihat Contoh:

· Protap Pemantauan Lingkungan Produksi dengan Cawan Papar,

Lampiran 7.37b.1

· Protap Pengujian Cara Apus, Lampiran 7.37b.2

· Program Pemantauan Lingkungan Terhadap Mikroba, Lampiran 7.37b.3.

c)

s/d

d) Cukup Jelas

Pengawasan-Selama-Proses

7.38 Cukup Jelas.

Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan

7.39 Batas waktu uji ulang bahan awal yang tidak mempunyai shelf life dan tidak dinyatakan dalam Sertifikat Analisisnya, hendaklah ditetapkan berdasarkan pengetahuan tentang kestabilan bahan tersebut. Untuk eksipien umumnya dapat dilakukan setiap 2 (dua) tahun kecuali apabila eksipien tersebut tidak stabil misalnya: benzyl alcohol dilakukan setiap 6 (enam) bulan karena mudah teroksidasi menjadi benzaldehyde.

Untuk produk antara dan produk ruahan, batas waktu penyimpanan sebelum proses selanjutnya hendaklah ditentukan berdasarkan validasi, sedangkan untuk produk jadi batas waktu daluarsa ditetapkan berdasarkan uji stabilitas.

7.40 Cukup Jelas

Pengolahan Ulang

7.41 Untuk melihat apakah terjadi perubahan mutu setelah pengolahan ulang, misal penambahan waktu pengeringan, penambahan waktu granulasi hendaklah dilakukan pengujian tambahan antara lain untuk memeriksa hasil degradasi.

7.42 Apabila akan dilakukan pengolahan ulang, misal produk jadi dikeluarkan dari pengemas dan/atau produk ruahan dihancurkan, digranulasi ulang dan dicetak kembali, hendaklah dipersiapkan dahulu analisis risiko yang mencakup antara lain sumber penyimpangan, tindakan perbaikan yang akan dilakukan, tindakan penanganan produk dalam rangka menghilangkan/mengurangi risiko terhadap pemakai. Pada proses pengolahan ulang hendaklah dilaksanakan pengujian sebagaimana dilakukan pada validasi proses dan uji stabilitas terhadap produk jadinya minimal 3 bulan pada kondisi yang dipercepat apabila penyimpangan tersebut menyangkut kadar, keseragaman kandungan, hasil urai, disolusi sebelum produk tersebut diluluskan.

Evaluasi Pengawasan Mutu terhadap Prosedur Produksi

7.43 Cukup Jelas.

7.44 Cukup Jelas.

Studi Stabilitas

7.45

dan

7.46 Cukup jelas.

7.47 a) Lihat ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product. dan Guidelines resmi lainnya misal ICH, terutama alur pengambilan keputusan untuk penetapan daluwarsa produk.

b) Cukup jelas.

c) Jenis perubahan lihat lampiran contoh Perubahan Kecil, Perubahan Besar dan Uji Stabilitas, Lampiran 7.47.

d) Cukup jelas.

e) Studi stabilitas produk beredar:

· Uji stabilitas untuk produk yang beredar hendaklah dilakukan minimal 1 bets dalam 1 tahun, asalkan didukung data pengkajian produk tahunan (annual product review) atau validasi retrospektif.

· Penyimpanan sampel dilakukan pada suhu kamar atau suhu yang dipersyaratkan dan harus dimonitor.

· Periode pemeriksaan: 12, 24, 36 bulan atau sampai dengan masa daluwarsa tercapai.

Apabila produk tersebut direkonstitusi, hendaklah dilakukan in-use stability study di periode akhir atau pada daluwarsa produk tersebut.

· Parameter pengujian Lihat ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product.